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萬眾期待的腫瘤免疫療法有痛點全新的CAR不僅帶導航還帶開關

2021-08-19 13:29:18 來源：科技日報

差不多兩年前，一篇發(fā)表在《科學》子刊的研究被公眾誤認為是證明“喝綠茶治糖尿病”而引發(fā)關注，實際上研究是在細胞里植入了分子“開關”，一喝綠茶就能釋放胰島素降血糖。

8月18日，《美國科學院院刊》發(fā)表了它的“姊妹篇”，請能殺腫瘤細胞的T細胞“喝紅酒”，讓它們更安全、可控地去治療腫瘤。該研究獲得國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金委、上海市科委的資助。

“‘喝紅酒’是通俗的說法，其實我們利用的是紅酒中的有效成分白藜蘆醇。”論文通訊作者，華東師范大學生命科學學院、上海市調控生物學重點實驗室研究員葉海峰對記者表示，“在我們的設計中，白藜蘆醇就像‘按開關的手’，能夠決定T細胞的去不去圍攻腫瘤細胞。”

萬眾期待的腫瘤免疫療法有痛點，得治！

2017年，美國FDA接連批準了兩款CAR-T療法用于腫瘤治療，但由于痛點突出并未普及。我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)也投入了大量的資源進行CAR-T的研發(fā)，但這一萬眾期待的腫瘤療法至今還未在我國獲批。

CAR-T療法痛點之一是難以控制的細胞因子風暴。作為腫瘤細胞的“殺手”，T細胞經(jīng)常“殺紅了眼”，引發(fā)體內的細胞因子風暴，嚴重時會致人死亡。即便是首位CAR-T治愈的白血病患兒也經(jīng)歷過嚴重的細胞因子風暴。

為了避免細胞因子風暴，研究團隊利用合成生物學的方法，從DNA水平設計了分子開關，用以實現(xiàn)CAR-T療法的可控。

“我們在一種細菌中找到了白藜蘆醇的‘響應蛋白’。”葉海峰解釋，白藜蘆醇一出現(xiàn)，就能把這種老是“粘”在基因上妨礙基因表達的蛋白“驅逐走”。

正是因為這種與紅酒成分（含白藜蘆醇）有關聯(lián)的機制的存在，才會讓“紅酒”調控CAR-T細胞殺腫瘤。

找到了關鍵的操控環(huán)節(jié)，接下來就是設計和組裝。通過將生物功能元器件進行理性設計、組裝和重編程，研究團隊分別構建了白藜蘆醇調控轉基因表達的抑制系統(tǒng)（OFF）和誘導系統(tǒng)（ON）。

全新的CAR，不僅帶導航還帶開關

人們往往會把CAR-T療法中的CAR形容為導航，意思是帶著T細胞找到腫瘤細胞。而葉海峰團隊把生物學的“開關”整合到了CAR中，這樣不僅能夠導航，還把遙控開關設計了進去。

這樣的CAR-T就好比在腫瘤患者體內放入“精確制導導彈”，但導彈爆炸與否，可以在體外通過白藜蘆醇遙控。

在人白血病小鼠模型中，帶導航還帶開關的CAR-T的效果得到了驗證，可以看到，在嵌入了OFF系統(tǒng)的CAR-T治療后，白藜蘆醇不存在的情況下可以持續(xù)性表達CAR并殺傷腫瘤細胞，而當加入白藜蘆醇時，CAR-T細胞的功能被關閉。

在ON系統(tǒng)中，白藜蘆醇的作用則完全相反，“喝紅酒”才能為人白血病小鼠治療腫瘤，而如果沒有白藜蘆醇的參與，被輸入到白血病小鼠模型體內的CAR-T細胞就不會攻擊腫瘤。

在被問及為什么會設計兩套系統(tǒng)時，葉海峰表示，這是為了臨床的實際需求。

“在現(xiàn)實生活中，有的患者需要上來就大規(guī)模殺傷腫瘤細胞，而有的患者需要T細胞一開始打到體內時不識別也不攻擊腫瘤，而是在需要的時候才殺傷。這兩種模式是可選的。” 葉海峰說，從程序設計的角度看，最好的控制是“雙向控制”，不僅控制“從0到1”，還要控制“從1到0”，才能真正可用。

什么時候才能讓紅酒的有效成分參與到腫瘤治療中呢？葉海峰表示，目前控制系統(tǒng)離直接上臨床還有一些距離，未來還需要進一步提高開關系統(tǒng)的靈敏度和響應度。這是由于白藜蘆醇有很強的抗氧化能力，在體內容易被代謝分解。更進一步的解決方案已經(jīng)有了，還在實驗中。

“在國外，白藜蘆醇是一種非常常見的口服保健品，之所以選擇白藜蘆醇作為控制分子，也是因為它的藥用價值部分被證實，在走向臨床的道路上會更容易獲得通過。”葉海峰說。

據(jù)介紹，研究所構建的白藜蘆醇調控基因表達系統(tǒng)可精準調控任意基因編碼的治療性蛋白，并用于其它精準可控的藥物遞送，有望成為精準治療中一種安全、精準可控的新工具。